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潘巍峻研究组发现VEGFA信号通路在血管稳态调控过程中的两面性

作者:yzc88亚洲城 2019-09-10 来源:yzc88亚洲城手机版官网
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  2019年9月9日,国际学术期刊Cell Research在线发表了潘巍峻研究组题为“Endothelial CDS2 Deficiency Causes VEGFA-mediated Vascular Regression and Tumor Inhibition”的研究论文,该工作首次揭示了VEGFA (Vascular endothelial growth factor-A)信号通路的功能存在两面性,即,VEGFA既可以促进血管新生也可以诱导血管退化,这一过程受CDS2 (CDP-diacylglycerol synthetase-2)控制的磷脂酰肌醇代谢循环调控。内皮细胞CDS2缺失能够将VEGFA信号通路的功能从促进血管新生转变为诱导血管退化,并通过肿瘤自身分泌的VEGFA达到抑制肿瘤生长的目的。

  内皮细胞响应信号刺激对血管形态、稳态和功能的调控至关重要。血管内皮生长因子A (VEGFA)自20世纪80年代被鉴定以来,其主要功能之一便是促进血管生长。该研究在斑马鱼中发现,在VEGFA刺激条件下,cds2基因突变胚胎的血管能够发生血管退化。斑马鱼活体成像技术表明,cds2突变体的内皮细胞受VEGFA刺激能够通过逆向迁移和细胞凋亡来诱导血管退化。小鼠视网膜血管和植入肿瘤血管模型进一步证实,内皮细胞CDS2缺失能够诱导VEGFA介导的血管退化。在小鼠肿瘤模型中,内皮细胞CDS2敲除能够抑制肿瘤血管生长,造成缺氧,诱导肿瘤分泌更多VEGFA,这反而能够引起肿瘤血管退化并抑制肿瘤生长。机制研究发现,在CDS2缺失条件下,VEGFA刺激减少了磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)的生成,随后阻断了磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)的产生并引起FOXO1 (Forkhead box protein O1)激活依赖的血管退化。

  综上所述,该研究首次发现了VEGFA信号通路能够诱导血管退化,揭示了CDS2依赖的磷脂酰肌醇代谢环路及PIP3/FOXO1信号通路对血管变构的重要性,并表明靶向内皮细胞CDS2是一个有效的抗肿瘤血管策略。

  中科院上海营养与健康研究所博士研究生赵稳操、曹乐和上海第九人民医院应涵汝博士为该论文第一作者,潘巍峻研究员为通讯作者。该工作得到了耶鲁大学吴殿青教授、中科院生物化学与细胞生物学研究所李林院士、中山大学李旭日教授、浙江大学余路阳教授、上海第九人民医院林晓曦教授、华东师范大学钟涛教授、中科院上海营养与健康研究所秦骏研究员和唐芸棋研究员的支持和帮助。

  该成果得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院先导项目和科研设备开发项目等经费的支持。(科技处)

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图示:VEGFA诱导CDS2缺失的内皮细胞发生血管退化的机制模式图

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